Entre las hormonas-claves implicadas en la obesidad y el mantenimiento de peso corporal, figura la leptina. Esta hormona esta asociada a la sensación de saciedad y juega un rol mayor en el control del aumento de peso y le gasto de energía.
*equipos pertenecientes al instituto Cochin (equipo de Ralf Jockers y la Unidad Inserm 567, UMR CNRS 8104, Universidad de Paris Descartes), al Instituto de Biología de Lille (CNRS UMR 8090/ Instituto Pasteur Lille/Universidades Lille 1 et 2, dirigido por Philippe Froguel), al equipo de Yves Rouillé (CNRS UMR 8161/ Instituto Pasteur Lille/Universidad Lille 2) y a el Laboratorio de genética molecular de la neurotransmisión y de los procesos neurodegenerativos (CNRS UMR 7091/Universidad Paris 6 al Hospital Pitié-Salpétrière, dirigido por Jacques Mallet).
La leptina actúa sobre receptores específicos (OB-R) manifestados a nivel de los tejidos periféricos y el sistema nervioso central, en particular el núcleo arqueado del hipotálamo, la región-clave implicada en la regulación del peso corporal.
El índice sanguíneo de la leptina, que en su mayoría es secretada por los adipositos, es proporcional a la masa adiposa. En los sujetos normales, los índices de leptina elevados, conducen a una aumentación de la reserva energética y a una disminución del consumo de alimentos, así pues a una baja de la masa adiposa y del índice de la leptina. Por el contrario, en las personas obesas este mecanismo de control no funciona mas y se habla de una resistencia a la leptina. La prevención de este resistencia constituye una apuesta mayor a la búsqueda sobre la obesidad.
En 1997, los investigadores del Institut Cochin habían descubierto que el gen codificando el receptor de la leptina (OB-R), el determinante molecular de la hormona, codificado también un segundo transcriptor llamado OB-RGRP para « OB-R gene related proteína » (1). El trabajo publicado esta semana en la revista Proc. Natl. Acad. Sci (2) muestra, en los ratones, que OB-RGRP regula el transporte intercelular del OB-R y que la inhibición de su expresión aumenta de manera considerable el número de receptores de la leptina presentes en la superficie celular y también la sensibilidad de la célula a esta hormona.
Los investigadores del Inserm y del CNRS han publicado esta observación a un modelo murino de obesidad inducida por una alimentación rica en grasa, en la cual una resistencia a la leptina se instaura progresivamente. La extinción de la expresión del gen OB-RGRP por ARN interferentes permite a los ratones tratados de mantener, contrariamente a los testigos, un peso completamente normal. Los ARN interferentes, de los cuales el descubrimiento a sido premiado por el Premio Nóbel de Psicología y Medicina 2006, son pequeños fragmentos de ácidos nucleicos capaces de extinguir la actividad de genes específicos. Este trabajo abre muchas perspectivas para el tratamiento de la obesidad. El identifica
OB-RGRP como un nuevo punto clave y propone un nuevo concepto terapéutico. En otros términos en lugar de utilizar una molécula que reacciona sobre el receptor ella misma, se puede suprimir los tonos inhibidores de una pareja de regulación. Aplicaciones terapéuticas concretas, pueden también a un termino , ser consideradas para el tratamiento de la obesidad y de las enfermedades asociadas, como la diabetes de tipo 2. Si los resultados obtenidos en los ratones son comprobados transportable al hombre, la inhibición de la proteína OB-RGRP (ya sea por los ARN interferentes, sea por antagonistas farmacológicos) podría permitir restaurar la sensibilidad a la leptina en los sujetos obesos y contribuir durablemente a su perdida de peso.
Para saber mas
> Fuentes
(1) Bailleul, B, Akerblom, I & Strosberg, AD (1997) Nucleic Acids Res 25: 2752-8.
(2) “Silencing of OB-RGRP in mouse hypothalamic arcuate nucleus increases leptin receptor signalling and prevents diet-induced obesity”
Couturier C, Sarkis C, Séron K, Belouzard S, Chen P, Lenain A, Corset L, Dam J, Vauthier V, Dubart- Kupperschmitt A, Mallet J, Froguel P, Rouillé Y, Jockers R
(2007) Proc Natl Acad Sci
> Contactos investigadores
Ralf Jockers
Director de busqueda Inserm
Instituto Cochin
Tel.: 01 40 51 64 34
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Cyril Couturier y Philippe Froguel
CNRS 8090-Instituto de Biología de Lille
Tel : 03.20.87.10.43 et 03 20 87 79 54
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Yves Rouillé
CNRS 8161-Instituto de Biología de Lille
Tel.: 03 20 87 10 27
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Chamsy Sarkis y Jacques Mallet
CNRS 7091 (LGN)-Hospital Pitié-Salpétrière
Tel.: 01 42 17 75 53 et 01 42 17 75 30
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Los equipos franceses de Inserm y del CNRS* publican esta semana en sus informes de la Academia de Ciencias de los Estados Unidos (Proceedings of the National US Academy of Sciences, PNAS) un estudio mostrando que la proteína OB- RGRP podría ser una nuevo punto determinante para el tratamiento de la obesidad. El estudio demuestra en los ratones, que la función del receptor de la leptina, una hormona-clave del control de peso corporal y de la toma alimenticia, esta establecida de manera negativa por OB-RGRP. De hecho la ausencia de esta proteína en las células neuronales aumentan su sensibilidad a la leptina. Un tal resultado parecería ser esencial, puesto que la mayoría de las personas obesas son infortunadamente insensibles (resistentes) a esta hormona de la saciedad. Además, la inhibición de la producción de OB-RGRP en el hipotálamo del ratón con una alimentación rica en grasa (imitando un poco la dieta « Mac Donald » en nuestra sociedad) impide el desarrollo de la obesidad.
